为多巴胺正名——又一个关于内源性大麻素的故事

出于某种原因，多巴胺总被归类于“上瘾和兴奋剂”的神经递质中。但这小小的胺其实有着大作用。让我们重新认识这种神经递质——多巴胺。

小猫出生时，天生就会通过舔舐自己来清洁。但它做得并不好，只是用舌头轻擦自己的爪子。那是它的本能，但它还需要外界的鼓励。如果和妈妈分开，这只小猫就永远也学不会如何正确地清洁自己——它只会随便舔一舔，永远脏兮兮。但如果有猫妈妈鼓励它，向它展示正确的舔舐技巧，教它保持良好的卫生，那么让这个学习过程得以实现的就是多巴胺。

多巴胺是学习之母，也是学习的刺激物。多巴胺存在于水母、水螅和珊瑚等远古生物中，也许可以追溯到5亿年前第一个神经系统的出现。到目前为止，所有动物研究都表明多巴胺可以刺激运动行为、奖励学习。你想训练蛔虫在迷宫中前行吗？给它注射多巴胺作为奖励。

多巴胺对我们的动机和运动控制至关重要，它同样也有助于我们的执行功能，刺激泌乳、产生性满足。当多巴胺机制出错时，就会导致一些可怕的疾病，最著名的便是帕金森病。

多巴胺就像大脑中的鲨鱼，常被指责为邪恶的毁灭性冷血掠食者，但实际上，多巴胺是神经海洋的关键调节器。

一、大脑中的多巴胺

考虑到多巴胺许多已知的神经功能，多巴胺能通过如此小的指挥基础来完成如此多的任务就变得格外引人关注了。在人脑中800多亿个神经元中，只有大约40万个神经元是多巴胺能神经元（能够产生多巴胺）。这些细胞主要存在于从中脑到前脑的11个细胞簇中。但多巴胺神经元的轴突能够通过这些细胞簇影响整个大脑，从而产生广泛效应。

多巴胺是学习之母，也是学习的刺激物

大脑中多巴胺最重要的来源在于基底核，基底核是运动系统和动作选择的中心（能在几种可能的行为中做出决定）。位于中脑的基底核可以分为几个区域，每个区域都控制着不同类型的行为。有些区域会触及大脑的最高区域，如前额叶皮层，从而帮助我们做出行动选择；有些区域则通过用于执行这些行动的特定肌肉发挥作用。本质上讲，这是一个决策和行动执行的系统。

多巴胺设置触发行为所需信号量的阈值。因此，高水平的多巴胺可导致冲动行为以及运动行为的增加。相反，当多巴胺水平低时，就会反应迟钝、行动迟缓。在以低水平多巴胺为特征的帕金森病中，由于身体抵抗大脑的命令，因而患者在自主运动方面会存在困难。

使用提高多巴胺的药物治疗帕金森病时，这类药物可以让患者更加容易地移动身体，但同时也会导致患者行为不定、精力充沛，并表现出新的成瘾症状。多巴胺作用的复杂性及作用通路，使得对其的改进充满了副作用。

二、多巴胺通路

人脑中存在四种主要的多巴胺通路：

1、中脑-边缘通路——奖励通路

包括喜欢某样东西、想要某样东西（“诱因突现性”），学会避免不喜欢的东西（“厌恶相关认知”），正向强化及对工作认可的认知回报（“奖励相关认知”）。

在多动症（ADHD）、成瘾和精神分裂症患者中经常出现正、负反馈循环功能失调现象。

一只大脑存在病变的实验动物，会花更少的时间按压小杠杆来获取尼古丁或寻找食物。

 2、中脑-皮质通路——管理功能

从大脑的VTA（腹侧被盖区，即多巴胺能热点）一直延伸到前额皮质（大脑的最高区域）。

参与认知控制、激励和情绪反应。

多动症、成瘾症和精神分裂症（尤其是精神分裂症的负面症状，如失语、情绪表现减少、开始或继续自主活动的能力）中经常出现此类功能障碍。

 3、黑质-纹状体通路——产生运动

该通路由基底核协调，能够调节控制自主运动。

影响奖励、认知和成瘾行为。

大脑该区域的退化是帕金森病的主要特征之一。这一区域多巴胺能神经元的缺失与帕金森病有关，但同时，理论上认为妥瑞特综合征是由同一通路的过度兴奋引起的。

4、结节-漏斗通路——分泌荷尔蒙

尤其是脑垂体中的催乳素。

这只是大脑的部分（加上我们跳过的两个次要通路）。多巴胺在我们的血液中不断循环。在全身的器官中，它起着局部信使的作用：血管（多巴胺引起血管扩张）、肾脏（增加排尿）、胰腺（降低胰岛素分泌）、胃肠道（减缓胃肠运动）、免疫细胞（降低免疫细胞活性）。

多巴胺在许多蕉类植物中含量最多，起着化学信使的作用。但是吃香蕉或其他富含多巴胺的食物并不会产生更多多巴胺、并对大脑产生作用，因为多巴胺无法穿过血脑屏障。不同的多巴胺池存在于血脑屏障两侧，而我们身体的大部分多巴胺供应则来自内脏。

三、多巴胺受体

关于多巴胺的三件事：

第一，多巴胺可以引发两种类型的神经元放电。即稳频强直期和爆发状相位期，通常指向某种目标。

第二，已知有五种多巴胺（D）受体，分为两类：引发兴奋的“D1样受体”（D1和D5）和引起抑制的“D2样受体”（D2、D3、D4）。有兴奋、有抑制，功能齐全。

最后，来到今天的重点——大麻素，多巴胺受体与CB1大麻素受体协同形成一种物质，即异源复合物。当细胞膜上的两个不同受体相连时，就形成一个连结复合物，而复合物与单个受体的功能不同。

D2受体本身会抑制更多多巴胺的释放。但如果D2受体与CB1受体结合，那么复合物的活化会更进一步降低多巴胺的释放。因而不难想象大麻素是如何治疗成瘾的。在精神分裂症的小鼠模型中，使用大麻素和抗精神病药的治疗改变了CB1和D2受体的异聚体复合物。

内源性大麻素系统（ECS）调节多巴胺受体信号传导，但复杂的系统会带来复杂的控制。

四、多巴胺和ECS

来快速回顾一下内源性大麻素系统。有两种大麻素受体。CB1是人脑中最常见的一种大麻素受体，遍布在大脑所有最高功能区（但不存在于呼吸这样的基本功能区，因而我们不能过量服用大麻）。CB2受体存在于每个器官中，与我们的免疫系统密切相关。它也存在于大脑中，但通常保持在低水平，除非大脑出现某种问题，那么CB2受体数量便会激增，以帮助保护和修复神经。

内源性大麻素系统调节包括多巴胺在内的其他神经递质的涨落起伏。

与这些受体结合的两种最著名的内源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺（即幸福神经递质）和2-AG。此外，还有调节这些内源性大麻素水平的酶（FAAH和MAGL），以及帮助它们在细胞周围移动的转运分子。

与大多数其他神经递质不同，内源性大麻素属于脂质-脂肪。这意味着，在其层面上即使是微小变化也可以被细胞检测到，且这些变化可作为一套精密的控制机制应用。ECS的最佳表述是：人体系统的体内稳态和平衡系统。ECS可调节包括多巴胺在内的其他神经递质的涨落。 大麻素和多巴胺集中在一些关键领域，包括性、动机和成瘾。

• 性

如果给大鼠注射花生四烯酸乙醇胺或2-AG，它们的交配会更加频繁。大鼠在性满足后，对更多的性行为会产生抑制，这种抑制可持续一天。向大脑相关区域（VTA）注射的花生四烯酸乙醇胺会通过D2样受体降低大鼠的性抑制。向同一区域注射2-AG可实现相同的结果，但参与作用的是D1样受体。因此，一种内源性大麻素通过激活抑制物，而另一种则通过抑制活化物，从而实现同一个的目标：更多的性动力。

当然，正如ECS经常发生的那样，性别差异也存在。根据圣路易斯大学医学院（Saint Louis University School of Medicine）研究人员在2020年的一篇综述中表示，CB1受体的激活会削弱男性的勃起，而大麻往往会增加女性的性欲和性功能。要通过四氢大麻酚(THC)增加雌性大鼠的性行为，大鼠需要同时具有孕激素和多巴胺受体。

• 动机

马斯洛认为，人需要吃饭，需要社会关系，需要自尊。当你完成诸如吃东西或帮助朋友之类的任务时，就会得到多巴胺的奖励，这是一种激励你不断继续的神经化学疗法。

内源性大麻素系统调节受多巴胺影响的正强化。阻断CB1受体，多巴胺水平就会随寻求奖赏行为一同下降。与奖励相反--消极刺激--动机学习同样必要。给鼠笼的特定区域通电，在因脚部电击而受到刺激的小鼠身上，中脑-边缘奖赏通路会释放多巴胺，教它们避免触发电击。从而让小鼠学习恐惧记忆。

激活CB1受体可以帮助小鼠忘记恐惧记忆，并更快地回到基线水平，这暗示了为什么有这么多创伤后应激障碍（PTSD）患者会使用大麻。花生四烯酸乙醇胺通过杏仁体（大脑的恐惧中心）引起同样的遗忘，而2-AG则是通过中脑-边缘奖励通路释放更多多巴胺来实现的。内源性大麻素系统的重要作用之一是忘记。这意味着，虽然你可能不记得在晕乎乎的状态下所看电影的所有细节，但你也能更容易忘记创伤，或停止对创伤的反应。

然而，使用大麻这样的多酚类植物并没那么简单。在一项临床研究中，如果参与者可以选择做更难的任务来获得更多的奖励，那么事先给他们THC则会使他们不太想要选择较困难任务。然而，如果再加上CBD，那么它便会消除THC的这种“短暂的动力缺失效应”。这点在小鼠身上也有体现：提高小鼠内源性大麻素水平能够促进它们寻找目标的行为。这表明：可以使用CBD来抵消THC带来的负面影响。

五、其他系统和疾病

让我们进一步看看大麻素是如何通过大脑和全身的多巴胺通路发挥作用的。

• 眼部

在金鱼的视网膜中，CB1受体和多巴胺受体共同调节视柱-视锥细胞偶合的昼夜差异。

可以通过研究视网膜反应的变化了解大麻减缓多巴胺在大脑中传播的能力。

• 肠道

在大鼠中，ECS和多巴胺系统与肥胖相关的变化有关。

在大鼠身上，使用合成大麻素的治疗有助于了解内源性大麻素系统与多巴胺、氨基丁酸（GABA）和饥饿荷尔蒙（一种与食物摄入有关的重要激素）之间的相互作用。

• 大脑

2-AG有助于通过多巴胺通路调节大脑可塑性。

CB2受体的活化会造成某一多巴胺受体表达的正调解。

在神经元组织中，CBD通过血红素加氧酶系统（催化血液中血红素降解的酶）保护多巴胺能细胞免受应激。

在多巴胺神经元中，CBD可以防止镉中毒。

在多巴胺神经元中，ECS会在贫血（失血）期间保护神经元。

在小鼠中，CB1受体是脑中重要多巴胺神经元发育所必需的。

• 神经退化性疾病

在Tau病(含有Tau蛋白沉积和神经纤维缠结的脑部疾病，如阿尔茨海默病)小鼠模型中，植物大麻素能够改善多巴胺传递以及Tau和淀粉样蛋白斑块的病理。

在亨廷顿氏病小鼠模型中，减少内源性大麻素降解抑制有助于解决多巴胺问题和动力问题。

在帕金森病小鼠模型中，CBD能够改善认知功能障碍、增加运动、减少神经炎症，并保护多巴胺能神经元。

在帕金森病大鼠模型中，激活5-羟色胺受体5HT1A(与CBD一样)可减少多巴胺D1的运动障碍。

在帕金森病小鼠模型中，没有足够的DAGL（产生内源性大麻素2-AG的酶）会导致运动技能学习受损、加剧疾病恶化，建议治疗中增加2-AG。

在帕金森病大鼠模型中，CB1受体阻断剂与左旋多巴（L-DOPA）标准治疗的结合有助于保护多巴胺神经元、缓解运动性症状。

在帕金森病小鼠模型中，靶向N-酰基乙醇氨酸酰化酶（NAAA）（这种酶能够分解内源性大麻素样神经递质苯乙胺（PEA））可以防止多巴胺神经元的损耗、预防帕金森病症状。

在神经元中，多巴胺的缺失会使CB1受体的工作能力受损（这也许可以解释帕金森病的一些症状）。

在老年小鼠中，用PEA进行预处理可以通过几种机制保护大脑免受帕金森样损伤，同时保护免受帕金森样创伤的保护。

在大鼠中，大麻素激动剂可以通过改变多巴胺和谷氨酸缓解运动障碍。